I. Bakgrund
I allmänhet bör medicintekniska produkter steriliserade med etylenoxid analyseras och utvärderas med avseende på rester efter sterilisering, eftersom mängden rester är nära relaterad till hälsan hos dem som exponeras för den medicintekniska produkten.Etylenoxid är ett medel som dämpar centrala nervsystemet.Vid kontakt med huden uppstår rodnad och svullnad snabbt, blåsor uppstår efter några timmar och upprepad kontakt kan orsaka sensibilisering.Stänk av vätska i ögonen kan orsaka brännskador på hornhinnan.Vid långvarig exponering för små mängder kan neurastenisyndrom och vegetativa nervstörningar ses.Det har rapporterats att den akuta orala LD50 hos råttor är 330 mg/kg, och att etylenoxid kan öka graden av avvikelser hos benmärgskromosomer hos möss [1].Högre frekvenser av cancerframkallande egenskaper och dödlighet har rapporterats hos arbetare som exponerats för etylenoxid.[2] 2-kloretanol kan orsaka huderytem om den kommer i kontakt med huden;det kan absorberas perkutant för att orsaka förgiftning.Oralt intag kan vara dödligt.Kronisk långvarig exponering kan orsaka skador på centrala nervsystemet, hjärt-kärlsystemet och lungorna.Inhemska och utländska forskningsresultat om etylenglykol är överens om att dess egen toxicitet är låg.Dess metabolismprocess i kroppen är densamma som för etanol, genom metabolismen av etanoldehydrogenas och acetaldehyddehydrogenas är huvudprodukterna glyoxalsyra, oxalsyra och mjölksyra, som har högre toxicitet.Därför har ett antal standarder specifika krav på rester efter sterilisering med etylenoxid.Till exempel GB/T 16886.7-2015 "Biologisk utvärdering av medicinska anordningar, del 7: etylenoxidsteriliseringsrester", YY0290.8-2008 "Oftalmisk optik artificiell lins del 8: grundläggande krav" och andra standarder har detaljerade krav för gränsvärdena av rester av etylenoxid och 2-kloretanol.GB/T 16886.7-2015 anger tydligt att vid användning av GB/T 16886.7-2015 anges det tydligt att när 2-kloretanol finns i medicintekniska produkter steriliserade med etylenoxid, är dess högsta tillåtna restmängd är också klart begränsad.Därför är det nödvändigt att heltäckande analysera produktionen av vanliga rester (etylenoxid, 2-kloretanol, etylenglykol) från produktion, transport och lagring av etylenoxid, produktion av medicinsk utrustning och steriliseringsprocessen.
II.Analys av steriliseringsrester
Produktionsprocessen av etylenoxid är uppdelad i klorhydrinmetod och oxidationsmetod.Bland dem är klorhydrinmetoden den tidiga etylenoxidproduktionsmetoden.Den innehåller huvudsakligen två reaktionsprocesser: det första steget: C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH;det andra steget: CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O.dess reaktionsprocess. Mellanprodukten är 2-kloretanol (CH2Cl-CH2OH).På grund av den bakåtriktade tekniken för klorhydrinmetoden, allvarlig förorening av miljön, tillsammans med produkten av allvarlig korrosion av utrustning, har de flesta tillverkare eliminerats [4].Oxidationsmetoden [3] är uppdelad i luft- och syremetoder.Beroende på syrets olika renhet innehåller produktionen av huvudet två reaktionsprocesser: det första steget: 2C2H4 + O2 – 2C2H4O;det andra steget: C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O.för närvarande industriell produktion av etylenoxid. För närvarande använder den industriella produktionen av etylenoxid huvudsakligen etylen-direktoxidationsprocessen med silver som katalysator.Därför är produktionsprocessen av etylenoxid en faktor som bestämmer utvärderingen av 2-kloretanol efter sterilisering.
Med hänvisning till de relevanta bestämmelserna i GB/T 16886.7-2015-standarden för att utföra bekräftelsen och utvecklingen av etylenoxidsteriliseringsprocessen, enligt de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos etylenoxid, finns de flesta av resterna i den ursprungliga formen efter sterilisering.Faktorer som påverkar mängden rester inkluderar huvudsakligen adsorption av etylenoxid av medicinsk utrustning, förpackningsmaterial och tjocklek, temperatur och fuktighet före och efter sterilisering, steriliseringstid och upplösningstid, lagringsförhållanden etc., och ovanstående faktorer bestämmer flykten. etylenoxids förmåga.Det har rapporterats i litteraturen [5] att koncentrationen av etylenoxidsterilisering vanligtvis väljs till 300-1000mg.L-1.Förlustfaktorerna för etylenoxid under sterilisering inkluderar huvudsakligen: adsorption av medicinsk utrustning, hydrolys under vissa fuktighetsförhållanden och så vidare.Koncentrationen på 500-600mg.L-1 är relativt ekonomisk och effektiv, vilket minskar förbrukningen av etylenoxid och rester på de steriliserade föremålen, vilket sparar steriliseringskostnaden.
Klor har ett brett användningsområde inom den kemiska industrin, många produkter är nära besläktade med oss.Den kan användas som en mellanprodukt, såsom vinylklorid, eller som en slutprodukt, såsom blekmedel.Samtidigt finns klor även i luft, vatten och andra miljöer, skadorna på människokroppen är också uppenbara.När de relevanta medicintekniska produkterna steriliseras med etylenoxid bör därför en omfattande analys av produktion, sterilisering, lagring och andra aspekter av produkten övervägas, och riktade åtgärder bör vidtas för att kontrollera den kvarvarande mängden 2-kloretanol.
Det har rapporterats i litteraturen [6] att halten av 2-kloretanol nådde nästan 150 µg/styck efter 72 timmars upplösning av ett plåsterplåster steriliserat med etylenoxid, och med hänvisning till de föreskrivna korttidskontaktanordningarna i standarden GB/T16886.7-2015 bör den genomsnittliga dagliga dosen av 2-kloretanol till patienten inte vara mer än 9 mg, och dess restmängd är mycket lägre än gränsvärdet i standarden.
En studie [7] mätte resterna av etylenoxid och 2-kloretanol i tre typer av suturtrådar, och resultaten av etylenoxid var ej detekterbara och 2-kloretanol var 53,7 µg.g-1 för suturtråden med nylontråd .YY 0167-2005 fastställer detektionsgränsen för etylenoxid för icke-absorberbara kirurgiska suturer, och det finns ingen föreskrift för 2-kloretanol.Suturer har potential för stora mängder industrivatten i produktionsprocessen.De fyra kategorierna av vattenkvalitet för vårt grundvatten är tillämpliga på allmänt industriellt skyddsområde och människokroppens icke-direkta kontakt med vattenområdet, vanligtvis behandlad med blekmedel, kan kontrollera alger och mikroorganismer i vattnet, som används för sterilisering och förebyggande av sanitära epidemier .Dess huvudsakliga aktiva ingrediens är kalciumhypoklorit, som genereras genom att klorgas passerar genom kalksten.Kalciumhypoklorit bryts lätt ned i luften, huvudreaktionsformeln är: Ca(ClO)2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO.hypoklorit sönderdelas lätt till saltsyra och vatten under ljuset, huvudreaktionsformeln är: 2HClO+light—2HCl+O2.2HCl+O2.Klornegativa joner adsorberas lätt i suturer, och under vissa svagt sura eller alkaliska miljöer öppnar etylenoxid ringen med den för att producera 2-kloretanol.
Det har rapporterats i litteraturen [8] att kvarvarande 2-kloretanol på IOL-prover extraherades genom ultraljudsextraktion med aceton och bestämdes med gaskromatografi-masspektrometri, men det upptäcktes inte.YY0290.8-2008 "Ophthalmic Optics Artificial Lens Part 8: Basic Requirements” anger att den kvarvarande mängden 2-kloretanol på IOL inte bör vara mer än 2,0 µg per dag per lins, och att den totala mängden av varje lins inte bör vara mer än 5,0 GB/T16886. 7-2015 standard nämner att den okulära toxiciteten orsakad av 2-kloretanolrester är 4 gånger högre än den som orsakas av samma nivå av etylenoxid.
Sammanfattningsvis, vid utvärdering av rester av medicintekniska produkter efter sterilisering med etylenoxid, bör etylenoxid och 2-kloretanol fokuseras på, men deras rester bör också analyseras heltäckande enligt den faktiska situationen.
Under steriliseringen av medicintekniska produkter inkluderar några av råvarorna för medicinska engångsprodukter eller förpackningsmaterial polyvinylklorid (PVC), och en mycket liten mängd vinylkloridmonomer (VCM) kommer också att produceras genom nedbrytning av PVC-harts. under bearbetning.GB10010-2009 medicinska mjuka PVC-rör föreskriver att innehållet av VCM inte får överstiga 1µg.g-1.VCM polymeriseras lätt under inverkan av katalysatorer (peroxider, etc) eller ljus och värme för att producera polyvinylkloridharts, gemensamt känt som vinylkloridharts.Vinylklorid polymeriseras lätt under inverkan av katalysator (peroxid, etc.) eller ljus och värme för att producera polyvinylklorid, gemensamt känt som vinylkloridharts.När polyvinylklorid värms till över 100°C eller utsätts för ultraviolett strålning finns det en möjlighet att vätekloridgas kan komma ut.Då kommer kombinationen av vätekloridgas och etylenoxid inuti förpackningen att generera en viss mängd 2-kloretanol.
Etylenglykol, stabil i naturen, är inte flyktig.Syreatomen i etylenoxid bär två ensamma elektronpar och har stark hydrofilicitet, vilket gör det lättare att generera etylenglykol när den samexisterar med negativa kloridjoner.Till exempel: C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH.denna process är svagt basisk i den reaktiva änden och starkt basisk i den generativa änden, och förekomsten av denna reaktion är låg.En högre förekomst är bildningen av etylenglykol från etylenoxid i kontakt med vatten: C2H4O + H2O — CH2OH – CH2OH, och hydratiseringen av etylenoxid hämmar dess bindning till fria klornegativa joner.
Om klornegativa joner introduceras i produktion, sterilisering, lagring, transport och användning av medicintekniska produkter, finns det en möjlighet att etylenoxid reagerar med dem och bildar 2-kloretanol.Eftersom klorhydrinmetoden har eliminerats från produktionsprocessen kommer dess mellanprodukt, 2-kloretanol, inte att förekomma i den direkta oxidationsmetoden.Vid tillverkning av medicintekniska produkter har vissa råvaror starka adsorptionsegenskaper för etylenoxid och 2-kloretanol, så kontrollen av deras restmängder måste beaktas vid analys av dem efter sterilisering.Dessutom innehåller råvaror, tillsatser, reaktionshämmare, etc. under produktionen av medicintekniska produkter oorganiska salter i form av klorider, och vid sterilisering genomgår möjligheten att etylenoxid öppnar ringen under sura eller alkaliska förhållanden SN2 reaktion och kombineras med fria klor-negativa joner för att generera 2-kloretanol måste övervägas.
För närvarande är den vanligen använda metoden för att detektera etylenoxid, 2-kloretanol och etylenglykol gasfasmetoden.Etylenoxid kan också detekteras med den kolorimetriska metoden med hjälp av klämd röd sulfit testlösning, men dess nackdel är att äktheten av testresultaten påverkas av fler faktorer i de experimentella förhållandena, som att säkerställa en konstant temperatur på 37°C i experimentell miljö för att kontrollera reaktionen av etylenglykol, och tiden för placering av lösningen som ska testas efter färgutvecklingsprocessen.Därför är bekräftad metodologisk validering (inklusive noggrannhet, precision, linjäritet, känslighet, etc.) i ett kvalificerat laboratorium av referensbetydelse för kvantitativ detektering av rester.
III.Reflektioner kring granskningsprocessen
Etylenoxid, 2-kloretanol och etylenglykol är vanliga rester efter etylenoxidsterilisering av medicintekniska produkter.För att genomföra utvärdering av restsubstanser bör införandet av relevanta ämnen i produktion och lagring av etylenoxid, produktion och sterilisering av medicintekniska produkter övervägas.
Det finns två andra frågor som bör fokuseras på i själva medicintekniska granskningsarbetet: 1. Om det är nödvändigt att utföra testning av rester av 2-kloretanol.Vid produktion av etylenoxid, om den traditionella klorhydrinmetoden används, även om rening, filtrering och andra metoder kommer att antas i produktionsprocessen, kommer etylenoxidgas fortfarande att innehålla mellanprodukt 2-kloretanol i viss utsträckning och dess restmängd bör utvärderas.Om oxidationsmetoden används sker ingen introduktion av 2-kloretanol, men restmängden av relevanta inhibitorer, katalysatorer etc. i etylenoxidreaktionsprocessen bör beaktas.Medicinsk utrustning använder en stor mängd industriellt vatten i produktionsprocessen, och en viss mängd hypoklorit och klornegativa joner adsorberas också i den färdiga produkten, vilket är orsaken till den eventuella närvaron av 2-kloretanol i återstoden.Det finns också fall att råvaror och förpackningar av medicintekniska produkter är oorganiska salter som innehåller elementärt klor eller polymermaterial med stabil struktur och inte lätt att bryta bindningen etc. Därför är det nödvändigt att heltäckande analysera om risken för 2-kloretanol rester måste testas för utvärdering, och om det finns tillräckliga bevis för att det inte kommer att införas i 2-kloretanolen eller är lägre än detektionsgränsen för detektionsmetoden, kan testet bortse från för att kontrollera risken för det.2. För etylenglykol Analytisk utvärdering av rester.Jämfört med etylenoxid och 2-kloretanol är kontakttoxiciteten för etylenglykolrester lägre, men eftersom produktion och användning av etylenoxid också kommer att exponeras för koldioxid och vatten, och etylenoxid och vatten är benägna att producera etylenglykol, och innehållet av etylenglykol efter sterilisering är relaterat till renheten av etylenoxid och även relaterat till förpackningen, fukten i mikroorganismer och steriliseringens temperatur och fuktighetsmiljö, därför bör etylenglykol övervägas i enlighet med de faktiska omständigheterna .Utvärdering.
Standarder är ett av verktygen för teknisk granskning av medicintekniska produkter, den tekniska granskningen av medicintekniska produkter bör fokusera på de grundläggande kraven på säkerhet och effektivitet för produktdesign och utveckling, produktion, lagring, användning och andra aspekter av den omfattande analysen av faktorer som påverkar säkerheten och effektiviteten hos teorin och praktiken, baserad på vetenskap, baserad på fakta, snarare än direkt hänvisning till standarden, fristående från den faktiska situationen för produktdesign, forskning och utveckling, produktion och användning.Granskningsarbetet bör ägna mer uppmärksamhet åt kvalitetssystemet för produktion av medicintekniska produkter för kontroll av relevanta länkar, samtidigt bör granskningen på plats också vara "problem"-orienterad, ge full spel åt "ögonens" roll förbättra kvaliteten på granskningen, syftet med vetenskaplig granskning.
Källa: Center for Technical Review of Medical Devices, State Drug Administration (SDA)
Hongguan bryr sig om din hälsa.
Se mer Hongguan-produkt→https://www.hgcmedical.com/products/
Om det finns några behov av medicinska förbrukningsvaror är du välkommen att kontakta oss.
hongguanmedical@outlook.com
Posttid: 21 september 2023